Desde 1999, Bono se involucró en las campañas para ayudar a aliviar la deuda del tercer mundo y para crear conciencia sobre una de las peores pandemias de todos los tiempos, el Sida.
Para ello, se reunió con los políticos más influyentes políticos como George W. Bush, Paul Martin, Tony Blair, Angela Merkel y Nicolas Sarkozy, entre otros.
En la primavera de 1998, el cantante recibió una llamada de Jubileo 2000 que es la campaña de caridad para cancelar la deuda del tercer mundo. Le dijeron que habían organizado una protesta en Birmingham contra el G7 y él aceptó participar.
En mayo de 2002, hizo una gira por varios países de África con el Secretario del Tesoro de EE.UU., Paul H. O’Neill. En la celebración del Día Mundial del SIDA, el 1 de diciembre de ese año, inició un recorrido en Lincoln, Nebraska, llamado Heart of America Tour. Durante una semana intentó llamar la atención sobre la problemática del Sida en África y movilizar a los estadounidenses para que presionaran al Presidente Bush y a otros líderes gubernamentales a dar los fondos necesarios para luchar contra esta enfermedad en este continente.
En esta campaña también participaron la actriz Ashley Judd, el ciclista Lance Armstrong, un coro de niños y grupo de teatro de Ghana llamado Gateway Ambassadors y Agnes Nayamayarw, una enfermera con VIH de Uganda. La gira recorrió colegios, centros comunitarios, iglesias y siete estados del medio oeste de Estados Unidos, incluyendo Nebraska, Iowa, Illinois, Indiana, Ohio, Kentucky y Tennessee.
Gracias a toda esta labor humanitaria el cantante ha recibido numerosos reconocimientos y premios. Entre los más importantes destacan que fue nominado al Premio Nobel de la Paz en 2003, 2005, y 2006. En diciembre de 2008 le entregaron el Premio Man of Peace, concedido por varios Premios Nobel en una ceremonia celebrada en París.