Luego de finalizar la exitosa serie Friends en 2004, David Schwimmer dio un giro a su carrera artística. En 2005 actuó en el drama Duane Hopwood (2005), interpretando al personaje principal.
La trama de la película se centra en un alcohólico cuya vida va en bajada luego de su divorcio, por lo que decide cambiar su estilo de vida. Esta cinta recibió críticas ambivalentes; sin embargo, la actuación de Schwimmer tuvo una favorable acogida por parte de los críticos y la película fue todo un éxito comercial.
Igualmente en 2005 dio voz a Melman, la jirafa hipocondriaca de la película animada Madagascar. En el mismo año debutó en teatro con la obra Some Girl(s).
En esta producción le da vida a un profesor que se prepara para casarse, pero antes decide visitar a tres de sus exnovias. Por esta actuación recibió elogios, al ganarse una vez más la simpatía del público.
Luego en 2006 debutó en Broadway con la obra de dos actos The Caine Mutiny Court-Martial, en la que interpreta al teniente Barney Greenwald. Su siguiente trabajo en el mismo año lo hizo en la pantalla gigante con la comedia Big Nothing, en la que interpretó a un científico amargado y desempleado.
Schwimmer incursionó como director en el rodaje de la película Run Fatboy Run (2007), protagonizada por Simon Pegg. La trama trata de un hombre que se inscribe en un maratón para ponerse en forma e impresionar a su exnovia y a su hijo de cinco años, y al hacerlo cambia por completo su vida.
Por este trabajo Schwimmer recibió críticas mixtas. New York Daily News le otorgó una baja calificación y consideró decepcionante su ejecución al frente de la dirección del filme. Sin embargo, USA Today le otorgó críticas favorables al reportar que Schwimmer demostró fineza como director.
De hecho, fue nominado a un British Independent Film Award en la categoría de Mejor Debut como Director. Para noviembre de 2007 participó en la segunda temporada de la serie televisiva 30 Rock, interpretando a Greenzo, una mascota de NBC del medio ambiente.
En 2008 el actor prestó nuevamente su voz para Melman, en la secuela Madagascar 2: Escape de África, la cual obtuvo $518 millones de dólares en la taquilla internacional. En el mismo año, el actor debutó como director off-broadway en Fault Lines.
En 2010 Schwimmer realizó su segundo trabajo como director con el largometraje Trust, filme protagonizado por Clive Owen y Catherine Keene. La cinta es un drama acerca de una familia cuya hija adolescente es víctima de un depredador sexual por Internet.
En los años 2012 y 2013 prestó también su voz para Melman en Madagascar 3: Europe´s Most Wanted y The Penguins of Madagascar. En 2014 protagonizó al personaje principal de la película Pretenders y ha participado en años postriores en varios episodios de diferentes series de televisión, entre estas: Web Therapy, American Crime Story y Feed the Beast.