George Clooney nació en una familia dedicada al mundo del entretenimiento. Su padre, Nick Clooney, es un conocido periodista y presentador de televisión, mientras que su madre, Nina Bruce, era modelo.
Debido al trabajo de su padre, George y su hermana Adelia tuvieron que mudarse en muchas ocasiones alrededor de Kentucky y Ohio. Durante sus años de estudiante, estuvo más centrado en los deportes que en los libros. Era muy buen jugador de béisbol y realizó un try-out con los Cincinnati Reds cuando tenía 16 años, pero su contrato profesional nunca se materializó.
Tras este pequeño traspiés, comenzó a estudiar periodismo en la Universidad del Norte de Kentucky. Pero en 1981 se retiró sin tener muy claro a qué quería dedicarse. Estuvo en Cincinnati trabajando como vendedor de zapatos en una tienda de señoras, e incluso, como recolector de tabaco.
Estando en este último empleo recibió una llamada de su primo Miguel Ferrer, quien le ofreció un pequeño papel en una película que se estaba rodando en los alrededores de Kentucky. George aceptó encantado y estuvo durante 3 meses en el set de rodaje, donde trabajó como extra. Aunque la cinta nunca se estrenó, esta experiencia hizo que se interesase aún más por la actuación.
Gracias al apoyo de su primo, se fue a Los Ángeles buscando convertirse en actor. Por aquel entonces hacía recados a su tía, la famosa cantante Rosemary Clooney, y era su chofer.
Poco a poco los papeles fueron llegando. De 1985 a 1987 participó en la serie The Facts of Life y apareció en la serie Roseanne, desde 1988 hasta 1991. También hizo pequeños papeles en el cine, como en El regreso de los tomates asesinos o La cosecha.
Todo cambió en 1994 cuando obtuvo el rol para protagonizar la serie Urgencias. En el papel del doctor Doug Ross llamó la atención de los productores del séptimo arte gracias al encanto que desprendía en la pequeña pantalla.